Почему астма, сердечные приступы и многие другие проблемы со здоровьем, как правило, случаются рано утром?

Почему астма, сердечные приступы и многие другие проблемы со здоровьем, как правило, случаются рано утром? Одно из возможных объяснений этого загадочного явления было обнаружено исследователями из лаборатории профессора Гэда Эшера в отделении биомолекулярных наук Института Вейцмана.

В исследовании, опубликованном в Cell Metabolism , учёные обнаружили, что ключевой компонент наших циркадных часов — 24-часовые внутренние молекулярные часы, которые тикают в каждой клетке, — также регулирует реакцию организма на дефицит кислорода . Этот компонент, который претерпевает изменения в течение дня и ночи, может влиять на сроки вспышек заболеваний, на которые влияет кислородный цикл организма.

Как дышащие существа, наша способность ощущать и реагировать на нехватку кислорода так же важна для нас, как и воздух, которым мы дышим. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года была присуждена трем исследователям, которые открыли гипоксией-индуцируемый фактор 1-альфа (HIF-1α), ключевой белок , который определяет, как каждая клетка реагирует на нехватку кислорода.

Пока кислорода достаточно, белок остается нестабильным и быстро распадается; но при нехватке кислорода он стабилизируется, накапливается и проникает в ядра клеток, где активирует многочисленные гены, жизненно важные для реагирования на дефицит кислорода.

Однако оказывается, что HIF-1α — не единственный ключевой игрок. В новом исследовании, проведенном в лаборатории Эшера под руководством аспиранта Вайшнави Дандавате и доктора Нитьянанда Большетте, команда обнаружила, что белок BMAL1, ключевой компонент наших циркадных часов, также играет важную роль в реакции организма на дефицит кислорода и необходим для стабилизации и активации белка HIF-1α.

Кроме того, исследование также предполагает, что BMAL1 — это больше, чем просто «усиление», и что он играет роль, независимую от HIF-1α, в активации плана организма по борьбе с нехваткой кислорода. Эти новые данные могут объяснить, почему реакция организма на дефицит кислорода и его способность справляться с различными медицинскими состояниями меняются в течение дня и ночи.

Дневной белок, ночной белок

Исследователи из лаборатории Эшера, которые на протяжении многих лет изучали связь между метаболизмом и циркадными ритмами, ранее обнаружили, что ткань печени по-разному реагирует на нехватку кислорода в разное время суток.

Чтобы углубить своё понимание взаимосвязи между кислородом, тканью печени и циркадными часами, они создали три группы генетически модифицированных мышей, которые не могли вырабатывать ни один, ни оба вышеупомянутых белка в своей ткани печени: первая группа не вырабатывала HIF-1α, белок, регулирующий реакцию на дефицит кислорода; вторая группа не вырабатывала BMAL1, ключевой компонент циркадных часов; а третья не вырабатывала ни один из них.

Затем исследователи изучили, что происходило с каждой группой при снижении уровня кислорода. Они обнаружили, что при отсутствии BMAL1 белок HIF-1α не накапливался так, как это происходит при нормальной реакции на нехватку кислорода. Более того, они обнаружили, что эти два белка — по отдельности и вместе — в значительной степени отвечают за активацию генетического ответа, необходимого для борьбы с нехваткой кислорода.

«Открытый нами механизм, объединяющий оба белка, вероятно, является основным механизмом, с помощью которого млекопитающие справляются с дефицитом кислорода», — говорит Эшер. «Эти и другие открытия помогли нам понять, что циркадные часы не только реагируют на дефицит кислорода, как уже было известно, но и фактически активируют механизм организма для борьбы с дефицитом кислорода».

Учёные были особенно удивлены, обнаружив, что, в отличие от мышей в контрольной группе и тех, чья ткань печени не вырабатывала один из белков, либо HIF-1α, либо BMAL1, мыши, у которых отсутствовали оба этих белка, имели очень низкие показатели выживаемости в условиях дефицита кислорода в зависимости от времени: их показатели смертности были высокими в тёмное время суток, но не в идентичных условиях в дневные часы. Эти результаты указывают на то, что сочетание HIF-1α и BMAL1 играет значительную, зависящую от времени роль в борьбе с дефицитом кислорода.

«Мы знаем, что BMAL1 претерпевает изменения в ходе естественного циркадного цикла, что может объяснить, почему показатели смертности меняются в течение дня, а также, возможно, почему заболевания, связанные с дефицитом кислорода, зависят от времени», — говорит Эшер.

Следующим этапом исследования было выяснение причины смерти тех мышей, которые были генетически модифицированы для производства ни одного из двух белков в печени. Исследователи были удивлены, обнаружив лишь небольшое повреждение ткани, что было недостаточно, чтобы объяснить смертность как таковую.

Они также обнаружили, что у этих мышей изначально был низкий уровень кислорода в крови, даже до того, как они подверглись воздействию условий нехватки кислорода. Эти результаты привели к подозрению, что причина смерти была связана с повреждением способности лёгких поглощать кислород, а не с реакцией печени на дефицит кислорода.

У многих людей с заболеваниями печени любой степени тяжести также развивается патологическое состояние, называемое гепатопульмональным синдромом, при котором кровеносные сосуды в лёгких расширяются, что приводит к ускоренному кровотоку в лёгких и снижению способности усваивать кислород.

Исследователи обнаружили тот же феномен у мышей, у которых в печени отсутствовали как HIF-1α, так и BMAL1. Эти мыши теперь используются в качестве первой в своём роде генетической исследовательской модели для гепатопульмонального синдрома в исследованиях, которые могут пролить свет на механизмы, задействованные в этом состоянии.

«Мы выявили повышенную выработку оксида азота в лёгких, что приводит к расширению кровеносных сосудов. В результате кровь течет через лёгкие гораздо быстрее и не обеспечивает эффективную доставку кислорода», — добавляет Эшер. «Мы до сих пор не знаем, посредством каких механизмов повреждение печени влияет на функцию лёгких, но первоначальные результаты, полученные на нашей генетической мышиной модели, указывают на интересную группу белков, которые могут быть частью связи между печенью и лёгкими.

«У мышей, у которых развился гепатопульмональный синдром, эта связь была нарушена. Если эти белки также вырабатываются у пациентов-людей и действительно связаны с синдромом, они могут служить мишенью для будущей терапии».

Мастер пера, обрабатывает новостную ленту.